La historia transcurre en 1986 en la ficticia ciudad de Vice City, y es protagonizada por Tommy Vercetti, un hombre ex-convicto tras haber cumplido una condena de 15 años de prisión por haber asesinado a varios hombres en Harwood, Liberty City, bajo ordenes de Sonny Forelli. El juego captura la época por medio de la música, los personajes y los vehículos.
El juego se desarrolla en Vice City, una ciudad ficticia basada en Miami, se compone de tres distritos (dos islas principales y dos más pequeñas), estos son:
Vice City Beach: La isla principal situada al este de la ciudad. La zona más turística de la ciudad, donde se encuentran los hoteles en primera línea de playa de las zonas de Ocean Beach y Washington Beach, lujosos bloques de apartamentos, clubes nocturnos y las playas más grandes de la ciudad, así como el campo de golf de Leaf Links.
Starfish Island: Una de las islas más pequeñas, situada entre las dos principales. Se trata de una zona "exclusiva", compuesta por varias mansiones, entre ellas la de Ricardo Díaz, el mayor traficante de drogas de la ciudad.
Vice City Mainland: La isla principal situada al oeste de la ciudad. En este distrito se localiza el aeropuerto Escobar International, el puerto de la ciudad, los suburbios y el centro de la ciudad. Está controlado por las bandas cubanas y haitianas, y por los moteros.
Prawn Island: La isla más pequeña del juego, esta dominada por los Sharks. Se destacan tres mansiones y el InterGlobal Films.
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